Назад к статьям

Патология ЖКТ

Доказательные данные эффективности применения пробиотиков при отдельных нозологических формах

Острая диарея

В связи с увеличивающейся резистентностью кишечных патогенов к антибиотикам в последнее время появилась необходимость поиска новых методов лечения диареи. Использование пробиотиков, колонизирующих стенку кишечника и ограничивающих избыточный рост патогенных бактерий, является еще одним перспективным методом лечения диареи. Конкуренция за рецепторы слизистой уменьшает адгезию и рост энтеротоксичных грамотрицательных анаэробов и энтеропатогенных вирусов, позволяя более «полезным» бактериям размножаться на поверхности слизистой [46].

Лактобактерии и бифидобактерии секретируют вещества, обладающие антибактериальными свойствами и подавляющие жизнедеятельность кишечных патогенов, повышая продукцию летучих жирных кислот. Снижение кислотности кишечного содержимого также может подавлять размножение кишечных патогенов. Некоторые пробиотики, как, например, Lactobacillus GG, обладают иммуномодулирующим эффектом и могут уменьшать выраженность воспаления в кишечной стенке [46].

В рамках Кокрановского сотрудничества был выполнен мета-анализа, в ходе которого оценивалась эффективность пробиотиков при доказанной или предполагаемой острой инфекционной диарее [47]. В обзор включались рандомизированные и псевдорандомизиованные контролируемые исследования, в которых проводилось сравнение пробиотика с плацебо или отсутствием лечения у пациентов с острой диареей, которая определённо или предположительно была вызвана инфекционным агентом. Первичными исходами, оцениваемыми в ходе исследования, были средняя продолжительность диареи, частота стула на вторые сутки после начала лечения и сохранение диареи на 4 сутки. 63 исследования с общим количеством участников 8014 человек соответствовали критериям включения, из них в 56 исследованиях включались дети грудного и младшего возраста. Пробиотики снижали длительность диареи, однако выраженность эффекта варьировала в значительной степени в разных исследованиях. Пробиотики оказывали статистически достоверное влияние на (1) длительность диареи (среднее различие 24,76 ч, n=4555, количество исследований 35), (2) сохранение диареи в течение 4 и более дней (отношение рисков 0,41, n=2853, количество исследований 29) и частоту стула на вторые сутки (среднее различие 0,8, n=2751, количество исследований 20). Различия в размере эффекта не объяснялись качеством исследования, используемыми пробиотическим штаммом микроорганизма, количеством различных использованных штаммов, разнообразием пробиотических микроорганизмов, их дозой, причиной диареи, тяжестью диареи, а также страной проведения исследования (развитая или развивающаяся). В исследованиях не было зарегистрировано нежелательных реакций, связанных с использованием пробиотиков. Данный анализ продемонстрировал, что использование наряду со стандартной регидратационной терапией пробиотиков безопасно и обладает явным полезным эффектом, влияя на сокращение длительности острой инфекционной диареи и снижение частоты стула [47].

В мета-анализе, выполненном в 2007 г. и обновленном в 2013 г., проводилась оценка эффективности Lactobacillus rhamnosusGG (LGG) в лечении острого гастроэнтерита у детей. В мета-анализ было выключено 15 рандомизированных контролируемых исследований с общим количеством участников 2963. Комбинированные данные из 11 исследований (n=2444) показали, что LGG достоверно уменьшает продолжительность диареи по сравнению с плацебо или отсутствием лечения (среднее различие −1,05 дня). Лактобактерии оказались более эффективны, когда использовались в суточной дозе ≥1010 КОЕ (8 РКИ, n=1488, среднее различие −1,11 дня) по сравнению с суточной дозой <1010 КОЕ (3 РКИ, n=956, среднее различие -0,9 дня). LGG оказались эффективными в лечении детей в Европе (5 РКИ, n=744, среднее различие −1,27 дня). Таким образом, применение пробиотика Lactobacillus GG снижает продолжительность острой диареи у детей, а наибольшая польза от применения пробиотика отмечается у европейских пациентов, получавших как стационарное лечение, так и лечившихся амбулаторно, у которых LGG назначался в высокой дозе (≥1010 КОЕ/сутки) [48].

Согласно позиции рабочей группы Европейского общества педиатрической гастроэнтерологии, гепатологии и питания по про- и пребиотикам (European Society for Paediatric Gastroenterology, Hepatology, and Nutrition — ESPGHAN), в перечень пробиотиков с положительными рекомендациями для использования в лечении детей с острым гастроэнтеритом в качестве дополнения к регидратации включены L. rhamnosus, S. boulardii, L. reuteriи L. acidophillus [44]. Пробиотик с отрицательными рекомендациями — E. faecium (его не следует назначать детям с острым гастроэнтеритом из-за вопросов безопасности — потенциальной возможности передачи генов резистентности к ванкомицину) [44].

Диарея путешественников

Диарея путешественников является весьма распространенным заболеванием, частота возникновения которого варьирует от 5 до 50% в зависимости от места путешествия. Диареей путешественников заболевают 20-50% путешественников в тропические и субтропические районы, включая Латинскую Америку, частично Карибы, Южную Азию и Африку. Учитывая столь высокую заболеваемость диарея путешественников является значимой областью научных исследований и изысканий, поскольку данное заболевание поражает миллионов туристов каждый год и наносит глобальный экономический ущерб. Обычно заболевание имеет тенденцию к самостоятельному разрешению, с длительностью симптомов менее 1 недели и является, несомненно, самым частым расстройством, встречающимся у этой категории граждан [49].

Более 60% случаев диареи путешественников вызываются различными бактериальными энтеропатогенами — Escherichia coli, Shigella, Campylobacter, Salmonella, Aeromonas, Plesiomonas и нехолерными вибрионами. Норовирусы (РНК-содержащий вирус семейства Calicivirida) также является важной причиной заболеваний желудочно-кишечного тракта у путешественников [49]. Особый акцент делается на профилактических мероприятиях, поскольку у всех пациентов с диареей путешественников нетрудоспособность сохраняется на протяжении около 24 ч, а у 5-10% лиц возникают хронические функциональные расстройства кишечника.

Основными в профилактике диареи являются диетические рекомендации. Путешественникам особенно рекомендуется избегать потребления водопроводной воды, продуктов, обработанных ею (салаты, зелень), льда, непастеризованного молока, соусов, термически не обработанных морепродуктов, сырого или не прожаренного мяса. Употребление пищи, приобретённой у уличных торговцев, представляет особенно высокий риск развития диареи путешественников. Следует хранить соответствующим образом продукты и напитки; употреблять полностью термически обработанную и свежеприготовленную пищу, сухие продукты (хлеб и крупы) [50].

Известно, что назначение антибиотиков снижает частоту диареи путешественников. Эффективность профилактического назначения антибиотиков, вероятно, обусловлена тем фактом, что подавляющее большинство случаев диареи путешественников (около 80%) вызывается бактериями, причём, наиболее часто энтеротоксигенной E.coli, реже другими патогенными представителями семейства Enterobacteriaceae, Campylobacter и нехолерными вибрионами. Однако, антибиотики имеют несколько недостатков, включая потенциальную возможность возникновения аллергических реакций и фоточувствительности, антибиотик-ассоциированной диареи, кандидозного вагинита и развития антибиотикорезистентности. Поэтому их следует применять только у путешественников с иммунодефицитами, неспецифическим воспалительным заболеванием кишечника или в тех ситуациях, когда диареи путешественников грозит серьёзными медицинскими и социальными последствиями. В то время как отношение риск-польза не обосновывает использование антибиотиков для профилактики диареи путешественников, антимикробная терапия после возникновения острой диареи путешественников обычно сокращает длительность заболевания до 2-3 дней, обращая соотношение в положительную сторону. В лечении из антибактериальных препаратов, как правило, используются хинолоны, макролиды и рифаксимин [50].

В 2007 г. опубликован мета-анализ 12 рандомизированных контролируемых клинических исследований, в котором проводилось сравнение эффективности пробиотиков для профилактики диареи путешественников. Как оказалось, S. boulardii и комбинация L. acidophilus и B. bifidum достоверно предотвращают возникновение диареи, и данные микроорганизмы могут быть предложены в качестве эффективного и безопасного метода профилактики диареи путешественников [51]. Пробиотик Lactobacillus GG отличается резистентностью к стерилизации желудочным соком и желчью и способностью к осаждению и колонизации кишки, и результаты различных исследований по применению Lactobacillus GG являются многообещающими в отношении использования именно этого пробиотика в качестве средства профилактики диареи путешественников [50].


Профилактика и лечение антибиотик-ассоциированной диареи

Лечение антибиотиками нередко приводит к нарушению устойчивости микрофлоры желудочно-кишечного тракта к колонизации. Это может быть причиной осложнений, наиболее серьёзным из которых является развитие Clostridium difficile-ассоциированной диареи или антибиотик-ассоциированной диареи (ААД). По данным различных авторов, частота развития антибиотик-ассоциированной диареи у госпитализированных пациентов в зависимости от профиля, класса используемых препаратов и действия предрасполагающих факторов может варьировать в диапазоне от 3 до 29%, причём ААД могут протекать в различных формах — от нетяжёлой самокупирующейся диареи до псевдомембранозного и фульминантного колита. Применение пробиотиков для лечения и профилактики С. difficile-ассоциированной диареи является вполне логичным ходом с точки зрения патогенеза данного состояния.

В первый мета-анализ включались рандомизированные контролируемые исследования эффективности пробиотиков в сравнении с плацебо для профилактики ААД. 22 исследования применения пробиотиков (Lactobacillus spp. и Saccharomyces spp.) соответствовали критериям включения в мета-анализ, однако только 7 из них с общим числом пациентов 881 были гомогенны. По результатам этого мета-анализа, отмечается выраженная польза от назначения пробиотиков (обобщенный относительный риск — 0,396), однако существует необходимость проведения дальнейших исследований в данной области, поскольку доказательства эффективности все еще не определенные [52].

Результаты второго мета-анализа показали, что пробиотики, в частности дрожжевые грибки и лактобактерии, помогают предотвратить ААД. Из девяти обнаруженных рандомизированных контролируемых исследований, опубликованных в период с 1966 по 2000 гг., в двух изучалось применение пробиотиков у детей. В четырех случаях использовались дрожжевые грибки (обычно S. boulardii), еще в четырех — лактобактерии (L acidophilus, L bulgaricus, L. rhamnosus), и в одном применялись штаммы энтерококков, продуцировавшие молочную кислоту (E. faecium). Во всех девяти случаях пробиотики назначались вместе с антибиотиками, в то время как контрольная группа получала антибиотики и плацебо. При анализе данных были выявлены преимущества терапии пробиотиками. Оказалось, что количество случаев диареи, вызванной антибиотиками, было ниже на 63% процента по сравнению с контрольной группой, причем прием дрожжевых грибков снизил частоту возникновения диареи на 61% (р<0,001), а лактобактерий — на 66% (р<0,01) [53].

В ходе третьего систематического обзора и мета-анализа, результаты которого были опубликованы в журнале Annals of Internal Medicine (2012 г.), проводилась оценка эффективности и безопасности пробиотиков в профилактике возникновения ААД у детей и взрослых пациентов, получающих антибиотики [54]. В мета-анализ и систематический обзор включались рандомизированные контролируемые исследования с участием взрослых пациентов или детей, получавших антибиотики, в которых сравнивалось применение любого пробиотического штамма или различных доз специфического пробиотика с плацебо или отсутствием лечения и проводилась оценка частоты развития Clostridium difficile-ассоциированной диареи. Всего пригодными для включения в мета-анализ оказались 20 исследований с общим количеством участников 3818 человек. Как оказалось, пробиотики снижают частоту развития ААД на 66% (объединённый относительный риск 0,34, 95% доверительный интервал 0,24-0,49). В популяции с частотой ААД 5% профилактическое применение пробиотиков будет предотвращать 33 эпизода на 1000 человек. В группе применения пробиотиков нежелательный явления отмечались у 9,3% пациентов по сравнению с 12,6% в группе контроля (относительный риск 0,82). Полученные результаты свидетельствуют о том, что на настоящий момент имеются доказательства того, что профилактическое применение пробиотиков приводит к значительному снижению частоты развития ААД без повышения частоты возникновения клинически значимых нежелательных явлений [54].

Механизм действия пробиотиков при лечении и профилактики диареи заключается в нескольких моментах: для S. boulardii— данный дрожжевой грибок продуцирует протеолитический фермент, препятствующий связыванию токсинов А и В, вырабатываемых C. difficile, с рецепторами [55]; для микроорганизмов Lactobacillus spp. — это стимуляция местного иммунитета слизистой кишечника (синтез IgAи IgG, высвобождение интерферона); выработка соединений, обладающих антимикробной активностью и препятствие адгезии энтеропатогенов к эпителиоцитам [53].

Таким образом, проведенные мета-анализы, в общем, доказали, что пробиотики эффективны для лечения диареи и профилактики ААД.

Эрадикация H.pylori

В настоящий момент существуют эффективные схемы эрадикации H. pyloriс использованием ингибиторов протонной помпы в комбинации с двумя антибиотиками (кларитромицин + амоксициллин или метронидазол), однако в последнее время отмечается рост резистентности хеликобактера к кларитромицину и имеется опасение того, что эффективность данной терапии вскоре значительно уменьшиться, что связано, в первую очередь, с развитием резистентности H. pyloriк антибиотикам [56]. Кроме этого, в процессе лечения могут возникать нежелательные лекарственные реакции.

Большинство исследований свидетельствуют об эффективности пробиотиков в лечении инфекции, вызванной H. pylori, однако следует отметить их видимую разнородность, небольшое число пациентов, отсутствие единого подхода к оценке эффективности эрадикации, различия в схемах терапии, использование различных штаммов пробиотических микроорганизмов, а также различных комбинаций пробиотиков.

В 2007 г. был опубликован мета-анализ (общее число пациентов 1671), в котором оценивалась эффективность добавления пробиотиков к стандартным схемам эрадикации H. pylori. Объединенный показатель эффективности эрадикации составил 83,6% среди пациентов, получавших дополнительно пробиотики, и 74,8% среди пациентов, которым назначались стандартные режимы эрадикации. Следует отметить, что частота нежелательных явлений (особенно диареи) была достоверно ниже в группе использования пробиотиков (24,7% vs38,5%,). Данный мета-анализ свидетельствует о том, что добавление пробиотиков к стандартной эрадикационной терапии может не только повысить эффективность лечения, но и уменьшить частоту возникновения побочных эффектов на фоне антихеликобактериальной терапии [57].

В 2009 г. китайским учёными был выполнен мета-анализ, в ходе которого оценивалось влияние добавления лактобактерий в стандартные режимы эрадикации H. pylori на частоту достижения эрадикации хеликобактера и частоту возникновения побочных эффектов на фоне антихеликобактериального лечения. Было идентифицировано 8 рандомизированных исследований с общим числом пациентов 1372. При проведении анализа у всех пациентов, подлежащих лечению, объединенная частота эрадикации H. pylori составила 82,3% и 76,97% в группе применения лактобактерий и плацебо, соответственно, а отношение шансов составило 1,8 (95% ДИ 1,21-2,62). Общая частота нежелательных явлений между сравниваемыми группами не отличалась и составила 30,8% на фоне добавления пробиотиков к эрадикационной терапии и 42,2%, при использовании плацебо, при этом отношение шансов было равно 0,49 (95% ДИ 0,24-1,02). В то же время на фоне применения лактобактерий отмечалась меньшая частота возникновения диареи, вздутия живота и нарушений вкуса. Таким образом, результаты данного мета-анализа продемонстрировали, что добавление лактобактерий к стандартной схеме эрадикации H. pylori способствует увеличению частоты эрадикации у пациентов, лечение которым проводится впервые, а также оказывать нивелирующее влияние на частоту возникновения нежелательных лекарственных реакций, возникающих на фоне эрадикационной терапии [58].

Многие исследователи ставили перед собой задачу поиска химических веществ, благодаря которым и осуществляется способность пробиотиков подавлять жизнедеятельность многих патогенных для человека микроорганизмов, включая H. pylori. Органические кислоты, в частности, молочная кислота, являются наиболее часто называемыми метаболитами лактобактерий. Среди веществ белкового происхождения наиболее часто упоминаются пептиды без конкретизации их химической структуры. Единственным достаточно подробно изученным и описанным бактериоцином является бифидоцин В, продуцируемый штаммом Bifidobacterium bifidum [59].


Функциональные запоры

Функциональные запоры — весьма распространённое и причиняющее немало беспокойств расстройства желудочно-кишечного тракта. Лечение запоров до сих пор остаётся трудной задачей. В последнее время интенсивно изучается применение пробиотиков при данной проблеме. В ходе систематического обзора и мета-анализа оценивался эффект пробиотиков на время прохождения пищи по кишечнику, наличие стула и симптомов запора у взрослых с функциональными запорами. Было идентифицировано 660 исследований, из которых 14 с общим числом пациентов 1182 человека оказались пригодными для включения в мета-анализ. Как оказалось, пробиотики статистически достоверно сокращают время прохождения пищи по кишечнику на 12,4 ч и увеличивают частоту стула на 1,3 очищения кишечника в неделю. Данные различия были статистически достоверны для Bifidobacterium lactis (1,5 очищения кишечника в неделю), но не для Lactobacillus casei штамм Shirota (-0,2 очищения кишечника в неделю). Применение пробиотиков улучшает консистенцию стула, причём данное изменение было статистически достоверным для B. lactis, но не для L. casei штамм Shirota. Не было отмечено нежелательных явлений на фоне лечения. Таким образом, пробиотики могут улучшать общее время прохождения пищи по кишечнику, увеличивают частоту стула и улучшают консистенцию стула [60].


Кишечные колики у грудных детей

Кишечные колики и гастроэзофагальный рефлюкс (срыгивания) являются наиболее частыми функциональными расстройствами со стороны желудочно-кишечного тракта у детей первого года жизни и причинами обращений к педиатру на первом полугодии жизни. Нередко эти несложные, на первый взгляд, проблемы приводят к госпитализации, изменению режима вскармливания, использованию лекарственных средств, беспокойству родителей и пропуском родителями дней на работе с соответствующими социальными последствиями. Результаты многих исследований продемонстрировали, что влияние на кишечную микрофлору может приводит к симптоматическому улучшению.

В 2004 г. результаты проспективного двойного слепого рандомизированного плацебо контролируемого исследования, в котором приняли участие 118 здоровых детей в возрасте от 3 до 24 месяцев, доказали, что длительное (в течение более чем 200 дней) применение штаммов B. lactis Вb-12 и S thermophilus в составе молочной смеси обеспечивает статистически достоверное (р<0,001) уменьшение числа эпизодов кишечной колики и/или симптомов раздражительности у детей, получавших пробиотики, по сравнению с контрольной группой. Данное исследование продемонстрировало также хорошую переносимость и благоприятный профиль безопасности B. lactis Вb-12 и S. thermophilus при длительном применении [14].

В рандомизированном клиническом исследовании изучалась эффективность синбиотиков в снижении среднего количества эпизодов плача у детей младшего возраста к 7 и 30 дню от начала лечения [62]. В исследовании приняли участие 50 детей в возрасте от 15 до 120 дней, находящихся на грудном вскармливании, с эпизодами кишечных колик в анамнезе. Пациенты были рандомизированы на получение либо саше, содержащее 1 млрд. КОЕ смеси пробиотиков Lactobacillus casei, L. rhamnosus, Streptococcus thermophilus, Bifidobacterium breve, L. acidophilus, B. infantis, L. bulgaricus и фруктоолигосахарид, или плацебо ежедневно на протяжении 30 дней. Родители пациентов записывали время и продолжительность плача в дневник регистрации симптомов колик. Первичным оцениваемым параметром в ходе исследования была клиническая эффективность лечения, которая расценивалась как уменьшение ежедневного времени плача на >50%, вторичным оцениваемым исходом было полное купирование симптомов, а именно сокращение ежедневного времени плача на >90%. Как оказалось, клиническая эффективность была достоверно выше в группе синбиотиков (82,6%) по сравнению с плацебо (35,7%) к 7 дню терапии (р<0,005). По завершении 1 месяца лечения клиническая эффективность отмечалась у 87% детей в группе синбиотиков и у 46% в группе плацебо (p<0,01). Частота полного купирования симптомов была также выше в группе синбиотиков (39%) по сравнению с плацебо (7%) ко дню 7 (р<0,03), но не ко дню 30 (56% vs 36%, р=0,24). Нежелательных явлений на фоне лечения синбиотиками отмечено не было. Таким образом, комбинация пробиотиков с фруктоолигосахаридами статистически достоверно улучшает течение кишечных колик по сравнению с использованием плацебо [62].

Считается, что кишечные колики у детей первого года жизни — это самокупирующееся клиническое состояние, этиология которого до конца не изучена. В тоже время многочисленные исследования свидетельствуют о том, что ранние функциональные желудочно-кишечные расстройства могут быть предикторами различных заболеваний в дальнейшем. Так, ранее было публиковано исследование, в котором приводились данные о том, что у детей с синдромом раздражённого кишечника отмечался больший процент функциональных желудочно-кишечных расстройств на 1 году жизни по сравнению с детьми без синдрома раздражённого кишечника.

Хотя механизм, лежащий в основе связи между кишечными коликами в неонатальный период и развитием серьёзных проблем с ЖКТ в дальнейшем остаётся неясным, многие учёные полагают, что рано возникшая боль может способствовать развитию долговременной висцеральной гиперчувствительности и изменению проницаемости слизистой оболочки. Данные патофизиологические аспекты в дальнейшем могут нарушать баланс кишечной микрофлоры и способствовать возникновению невыраженных воспалительных изменений. Профилактическое же применение лактобактерий может привести к изменению колонизации, что, в свою очередь, будет способствовать восстановлению нарушенной проницаемости слизистой оболочки кишечника.

Долговременное наблюдение за детьми, получавшими пробиотики на году жизни, должно пролить свет на эффективность данных профилактических мероприятий в отношении долгосрочного влияния на здоровье кишечника. На сегодняшний день систематические обзоры и мета-анализы не поддерживают идею широкого использования пробиотиков у всех без исключения детей с кишечным коликами. Также остаётся неясным механизм терапевтического действия пробиотиков при таких расстройствах. Несмотря на относительный дефицит информации о механизме действия, польза от применения пробиотиков очевидна и, возможно, скоро наступит время, когда педиатры будут давать рекомендации о том, что (дословно) «5 капель пробиотика в день решают проблему колик у маленьких детей» («5 probiotic drops a day to keep infantile colic away»). Кроме этого, применение пробиотиков является безопасным [63].


Неалкогольная жировая болезнь печени

Неалкогольный жировой гепатоз или неалкогольная жировая болезнь печени (НЖБП) или стеатогепатоз является весьма распространённым заболеванием печени, к чему привел рост распространённости ожирения.

На животной модели было продемонстрировано, что пробиотики оказывают выраженный положительный эффект в лечении НЖБП или стеатогепатоза Целью проведённого исследования было подтверждение гипотезы, что лечение пробиотиками превосходит по клинической эффективности обычную тактику ведения пациентов с НЖБП, а именно, более эффективны в уменьшении жировой инфильтрации печени [64]. В исследовании приняли участие пациенты с гистологически подтверждённой НЖБП, которые были рандомизированы на получение пробиотиков (n=10) или обычной тактики ведения (n=10) на протяжении 6 месяцев. Пациентам исследуемой группы назначался комплекс пробиотиков, включающий Lactobacillus plantarum, Lactobacillus deslbrueckii, Lactobacillus acidophilus, Lactobacillus rhamnosus и Bifidobacterium bifidum. Первичным конечным оцениваемым параметром было изменение внутрипечёночного содержания триглицеридов на основании протонной магнитно-резонансной спектроскопии через 6 месяцев лечения по сравнению с исходным уровнем. Вторичные конечные оцениваемые параметры включали изменения биохимических печеночных показателей и метаболического профиля. Внутрипечёночное содержание триглицеридов в группе пробиотиков уменьшилось с 22,6±8,2% до 14,9±7,0% (р=0,034) и осталось без изменений в контрольной группе (исходный уровень 16,9±6,1%, показатель через 6 месяцев 16,0±6,6%; р=0,55). У 6 пациентов в группе пробиотиков внутрипечёночное содержание триглицеридов снизилось на более чем 30% по сравнению с исходным уровнем. В то же время в группе обычного лечения такого снижения удалось достичь только у 2 пациентов (р=0,17). В группе применения пробиотиков также отмечалось более выраженное снижение сывороточного уровня АСТ (р=0,008). Лечение пробиотиками не оказало влияния на индекс массы тела, окружность живота, уровни глюкозы и липидов сыворотки. Таким образом, применение пробиотиков снижает внутрипечёночное содержание триглицеридов и уровень АСТ в сыворотке у пациентов с НЖБП [64].